PRRT治疗的适应征:•Well-differentiatedNET•SSTRexpressionofNETasdetectedbySSTR-PET/CTorSSTR-PET/MR•Adequatebonemarrow,renal,andhepaticfunction为符合条件的患者准备177Lu-dotatate在每次177Lu-dotatate治疗前4周内不要使用长效SSA(例如,奥曲肽LAR、兰瑞肽)。根据需要给予短效奥曲肽以控制类癌综合征的症状;在开始177Lu-dotatate之前至少24小时停止使用。向患者告知以下风险:对自己和他人的辐射暴露骨髓抑制继发性骨髓增生异常综合征(MDS)和白血病肾毒性肝毒性胚胎-胎儿毒性不孕不育神经内分泌激素危象或类癌危象:潮红、腹泻、低血压、支气管收缩或其他体征和症状恶心/呕吐(与治疗中所需的氨基酸输注有关)讨论177Lu-dotatate期间和之后的辐射安全预防措施。验证具有生殖潜力的女性的妊娠状况。建议在最后一剂177Lu-dotatate后长达7个月(女性)和4个月(男性)有效避孕。DoseandAdministration•177Lu-dotatateisadministeredintravenously(IV)viaperipheralIVatadoseof200mCiover30–40minutesevery8weeksforatotalof4treatments.•Aminoacidsolution:IVinfusionofaminoacidsisacriticalpartof177Lu-dotatatetherapyfornephroprotection.剂量和给药177Lu-dotatate通过外周静脉以200mCi的剂量在30-40分钟内每8周静脉内(IV)给药,总共4次治疗。氨基酸溶液:IV输注氨基酸是177Lu-dotatate治疗肾保护的关键部分。在177Lu-dotatate之前30分钟、同时和之后3小时给予氨基酸。以高速率输注的商业氨基酸制剂比复合氨基酸更容易催吐。仅包含精氨酸/赖氨酸的溶液只能通过复合药房获得,但与商业氨基酸溶液相比,其致吐性要低得多。氨基酸选项如下:当商业氨基酸溶液与PRRT一起使用时,建议对患者进行积极的止吐预防。治疗后说明•应根据机构辐射安全指南提供治疗后降低辐射风险策略的详细说明。•应监测全血细胞计数(CBC)、血清化学,包括肾和肝功能。•SSAs(奥曲肽或兰瑞肽)可在每次177Lu-dotatate治疗后4-24小时给药。SSAs(奥曲肽或兰瑞肽)与177Lu-dotatate相关的时间#大多数接受PRRT治疗的是在SSA一线治疗上取得进展的患者。#一般来说,激素功能性肿瘤患者应继续使用奥曲肽LAR或兰瑞肽以及177Lu-dotatate。目前尚不清楚非功能性肿瘤患者在177Lu-dotatate治疗期间和之后是否受益于继续SSA治疗。#关于SSA和177Lu-dotatate之间对SSTR结合的竞争存在理论上的担忧。因此,建议以下措施:在每次177Lu-dotatate治疗前4周内不要使用长效SSA。在每次177Lu-dotatate治疗前24小时停止短效SSA。SSAs(短效和长效)可以在每次177Lu-dotatate治疗后4-24小时恢复。
FOLFOX用于一线治疗III期EORTC 40983研究评估了围手术期FOLFOX(术前6个周期和术后6个周期)对可切除 肝转移患者的使用,显示3年PFS的绝对改善分别为8.1%(P =.041)和9.2%(P =.025)分别适用于所有符合条件的患者和所有切除的患者,当化疗联合手术与单独手术进行比较时。685术前FOLFOX后的部分缓解率为40%,两个治疗组的手术死亡率均低于1%。然而,两组之间的OS没有差异,这可能是因为仅手术组77%的患者和化疗组59%的患者接受了二线治疗。686 TheadditionofbevacizumabisanoptionwhenFOLFOXischosenasinitialtherapy, 537,687 asistheadditionofpanitumumaborcetuximabforpatientswithdiseasecharacterizedbywild-type KRAS exon2(seediscussionson Bevacizumab;CetuximabandPanitumumab:KRAS,NRAS,和BRAF状态和原发性肿瘤偏向性;以及 西妥昔单抗或帕尼单抗与贝伐单抗在一线治疗中的比较,下文)。593,688,689关于使用含贝伐单抗 的方案或不使用其他生物制剂的化学疗法治疗转移性疾病,专家组一致认为FOLFOX和CAPEOX可以互换使用。 最近对2000多名患者进行的基于注册的队列分析的结果支持这些组合的等效性。690奥沙利铂的使用与周围感觉神经病变的发病率增加有关。691 OPTIMOX1研究的结果 表明,在接受FOLFOX作为转移性疾病初始治疗的患者中,使用无奥沙利铂间隔的“走走停停”方法可降低神经毒性,但不影响OS。692其他试验也解决了治疗中断的问题,无论是否有维持治疗,发现毒性可以最小化,对生存的影响最小或没有影响。693最近一项RCT荟萃分析也得出结论, 与连续治疗相比,间歇性全身治疗不会影响OS。694因此,专家组建议调整该药物的给药时间表/时间,以限制该AE。FOLFOX或CAPEOX治疗3个月后应强烈考虑停用奥沙利铂,或因出现不可接受的神经毒性而更早停用,而该方案中的其他药物维持整个6个月或直至肿瘤进展时间。奥沙利铂出现神经毒性的患者不应接受随后的奥沙利铂治疗,除非他们的神经毒性几乎完全消退。在II期OPTIMOX2试验中,患者随机接受OPTIMOX1方法(在6个FOLFOX周期后停用奥沙利铂以预防或减少神经毒性,继续使用5-FU/LV,然后在疾病进展时重新引入奥沙利铂)或诱导FOLFOX方案(6个周期),然后停止所有化疗直至肿瘤进展达到基线,然后重新引入FOLFOX。695研究结果显示,接受OPTIMOX1方法的患者与接受早期、预先计划、无化疗间隔的患者相比,OS没有差异(中位OS,23.8个月对19.5个月;P=.42)。然而,作为该研究主要终点的疾病控制中位持续时间在接受维持治疗的患者中达到统计学显着性为13.1个月,在无化疗间隔的患者中达到了9.2个月(P =.046)。695CONcePT试验还在晚期CRC患者中测试了间歇性奥沙利铂方法,发现与连续性奥沙利铂相比,它可以改善急性周围感觉神经病变( P = .037)。696增加奥沙利铂中断时间也缩短了至治疗失败的时间(HR,0.581;P =.0026)和至肿瘤进展的时间(HR,0.533; P =.047)。早期数据表明,钙/镁输注可能会预防奥沙利铂相关的神经毒性。697-704然而,III期随机、双盲N08CB研究将353名接受辅助FOLFOX的结肠癌患者随机分配到钙/镁输注或安慰剂组,发现钙/镁不会降低累积的感觉神经毒性。705因此,专家组建议不要为此目的输注钙/镁。CAPEOX用于一线治疗卡培他滨和奥沙利铂的组合,称为CAPEOX或XELOX,已被研究作为mCRC患者的积极一线治疗。706-710 在一项比较2034名患者的CAPEOX和FOLFOX的随机III期试验中,方案显示相似的中位PFS间隔分别为8.0和8.5个月,并且CAPEOX被确定为不劣于FOLFOX作为转移性疾病的一线治疗。706 RCT的荟萃分析还显示,CAPEOX和FOLFOX对mCRC患者具有相似的益处。711,712奥沙利铂的使用与周围感觉神经病变的发病率增加有关(见上文FOLFOX)。713强烈考虑在FOLFOX或CAPEOX治疗3个月后停用奥沙利铂(OPTIMOX1方法692 ),或因出现不可接受的神经毒性而更早停用,同时维持治疗方案中的其他药物直至肿瘤进展。最近的土耳其肿瘤学组试验表明,这种走走停停的方法在CAPEOX/贝伐单抗的一线治疗中是安全有效的。714奥沙利铂出现神经毒性的患者不应接受随后的奥沙利铂治疗,除非他们的神经毒性几乎完全消退。专家组建议不要使用钙/镁输注来预防奥沙利铂相关的神经毒性。705关于与使用卡培他滨相关的毒性,专家组指出:1)肌酐清除率降低的患者可能会累积药物水平,因此可能需要调整剂量715 ;2)与推注或输注5-FU/LV 687,715相比,接受含卡培他滨方案的患者手足综合征发生率增加;3)与其他国家的患者相比,北美患者使用特定剂量卡培他滨的AE发生率可能更高。716这些毒性可能需要调整卡培他滨的剂量。687,715,717 应密切监测使用卡培他滨的患者,以便在出现某些副作用(如手足综合征)的最早迹象时调整剂量。有趣的是,最近对来自AIO的KRK-0104试验和曼海姆直肠癌试验的患者进行的分析发现,卡培他滨相关的手足皮肤反应与OS改善相关(75.8个月vs.41.0个月;P =.001;HR,0.56). 718如果选择CAPEOX作为初始治疗,则可以选择添加贝伐单抗。537,687关于使用含贝伐单抗的方案或不使用其他生物制剂的化学疗法治疗转移性疾病,专家组的共识是FOLFOX和CAPEOX可以互换使用。最近对2000多名患者进行的基于注册的队列分析的结果支持这些组合的等效性。690 用于一线治疗的FOLFIRIFOLFOX和FOLFIRI疗效相当的证据来自一项交叉研究,其中患者接受FOLFOX或FOLFIRI作为初始治疗,然后在疾病进展时切换到其他方案。563当这些方案用作一线治疗时,获得了相似的缓解率和PFS时间。一项III期试验的结果进一步支持了这一结论,该试验比较了FOLFOX和FOLFIRI方案在先前未治疗的mCRC患者中的疗效和毒性。719治疗组之间的缓解率、PFS时间和OS没有差异。一项随机III期研究在老年mCRC患者的一线治疗中比较了FOLFIRI与5-FU/LV。720在这组75岁或以上的患者中,3-4级毒性随着伊立替康的加入而增加(52.2%对76.3%),但PFS或OS没有改善。与伊立替康相关的毒性包括早期和晚期腹泻、脱水和严重的中性粒细胞减少症。721,722伊立替康被尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1(UGT1A1)灭活,该酶还参与通过与某些糖基结合将胆红素等底物转化为更易溶解的形式。UGT1A1的缺陷可能是由某些遗传多态性引起的,并且可能导致与非结合高胆红素血症的积累相关的疾病,例如CriglerNajjar的I型和II型 和吉尔伯特综合征。因此,对于吉尔伯特综合征或血清胆红素升高的患者,应谨慎使用伊立替康并减少剂量。同样,编码UGT1A1的基因中的某些遗传多态性可导致伊立替康活性代谢物的葡萄糖醛酸化水平降低,从而导致药物蓄积并增加毒性风险,722-724尽管严重的伊立替康相关毒性不存在所有具有这些多态性的患者都经历过。724一项剂量发现和药代动力学研究的结果表明,伊立替康的剂量应根据UGT1A1基因型个体化。7251/1、1//28和28/28基因型患者每3周静脉注射伊立替康的最大耐受剂量分别为850mg、700mg和400mg。商业测试可用于检测UGT1A128等位基因,这与基因表达降低有关,因此UGT1A1表达水平降低。此外,伊立替康标签上添加了一条警告,表明在已知为UGT1A128纯合子的患者中应减少该药物的起始剂量。721已经提出了对接受伊立替康的患者使用UGT1A128等位基因检测的实用方法,724尽管尚未制定在临床实践中使用该检测的指南。此外,不建议对经历伊立替康毒性的患者进行UGT1A1检测,因为无论UGT1A1检测结果如何,他们都需要减少剂量。最近一项针对209名接受贝伐单抗联合FOLFIRI作为一线治疗的mCRC患者的IV期试验结果表明,这种联合治疗与贝伐单抗联合其他基于5-FU的疗法一样有效且耐受性良好。726日本的一项III期试验也表明,在PFS方面,FOLFIRI加贝伐单抗不劣于mFOLFOX6加贝伐单抗。727因此,推荐在FOLFIRI中加入贝伐单抗作为初始治疗的一种选择;或者,可以将西妥昔单抗或帕尼单抗(仅用于以野生型RAS/BRAF为特征的左侧肿瘤)添加到该方案中(参见关于贝伐单抗的讨论;西妥昔单抗和帕尼单抗:KRAS、NRAS和BRAF状态和原发性肿瘤偏向性;和西妥昔单抗或帕尼单抗与贝伐单抗在一线治疗中的对比,见下文)。599,618,688,728,729 用于一线治疗的输注5-FU/LV和卡培他滨对于对积极的初始治疗耐受性受损的患者,指南推荐输注5-FU/LV或卡培他滨联合或不联合贝伐单抗作为一种选择。261,671,687,730-732 在这种强度较低的初始治疗后功能状态没有改善的转移性癌症患者应接受最佳支持治疗。表现出功能状态改善的患者应使用为晚期或转移性疾病的初始治疗指定的选项之一进行治疗。与使用卡培他滨相关的毒性已在前面讨论过(见 CAPEOX)。 在对两项随机临床试验的结果进行汇总分析时,该试验涉及可能治愈性切除肝或肺转移灶的患者,随机分配至术后全身化疗5-FU/LV或术后单独观察,中位PFS为27.9个月仅接受手术的患者化疗组和18.8个月(HR,1.32;95%CI,1.00-1.76;P =.058),OS无显着差异。733最近公布了开放标签III期AVEX试验的结果,其中280名年龄在70岁或以上的患者被随机分配接受卡培他滨联合或不联合贝伐单抗治疗。734该试验达到了其主要终点,加入贝伐单抗可显着改善中位PFS(9.1与5.1个月;HR,0.53;95%CI,0.41–0.69;P <.0001)。 FOLFOXIRI用于一线治疗 FOLFOXIRI也被列为不可切除转移性疾病患者初始治疗的一种选择。两项随机III期试验研究了使用FOLFOXIRI与FOLFIRI作为治疗转移性疾病的初始治疗。526,527在GONO组的一项试验中,PFS(9.8与6.9个月;HR,0.63;P =.0006)和中位OS(22.6与16.7个月;HR,0.70;P =.032)有统计学意义的改善是在FOLFOXIRI组中观察到,526尽管在HORG研究中治疗组之间没有观察到OS差异(FOLFIRI和FOLFOXIRI的中位OS分别为19.5和21.5个月;P =.337)。527两项研究均显示FOLFOXIRI组的毒性有所增加(例如,神经毒性和中性粒细胞减少症、526腹泻、脱发和神经毒性527显着增加),但两项研究均未报告毒性死亡率的差异。后来报道了GONO试验的长期结果,中位随访时间为60.6个月。528 PFS和OS的改进得以维持。 该小组包括将贝伐单抗添加到FOLFOXIRI用于无法切除的转移性疾病患者的初始治疗的可能性。GONO组的III期TRIBE试验结果显示,FOLFOXIRI/贝伐单抗显着增加PFS(12.1与9.7个月;HR,0.75;95%CI,0.62–0.90;P =.003)和缓解率(65%与53%;P =.006)与FOLFIRI/贝伐单抗相比,在不可切除的mCRC患者中。735亚组分析表明,在接受过辅助治疗的患者中未观察到加用奥沙利铂的益处(64%的病例在辅助方案中包括奥沙利铂)。腹泻、口腔炎、神经毒性和中性粒细胞减少症在FOLFOXIRI组中更为普遍。在对TRIBE试验的更新分析中,研究人员报告了FOLFOXIRI加贝伐单抗组的中位OS为29.8个月(95%CI,26.0-34.3),而FOLFIRI加贝伐单抗组的中位OS为25.8个月(95%CI,22.5-29.1)(HR,0.80;95%CI,0.65–0.98;P =.03)。736 随机化的III期TRIBE2比较了一线FOLFOXIRI加贝伐单抗与一线FOLFOX加贝伐单抗继以FOLFIRI加贝伐单抗的顺序策略,在679名无法切除、既往未治疗的mCRC患者中进展。737 FOLFOXIRI的主要终点中位PFS为19.2个月,而序贯策略为16.4个月(HR,0.74;95%CI,0.63–0.88;P =.0005)。FOLFOXIRI组25%的患者报告了严重的AE,而序贯治疗组为17%。 还报告了随机II期OLIVIA试验的结果,该试验比较了mFOLFOX6/贝伐单抗与FOLFOXIRI/贝伐单抗在不可切除的结直肠肝转移患者中的疗效。738在FOLFOXIRI/贝伐单抗组(49%对23%;95%CI,4%–48%)和总体(R0/R1/R2)切除率的主要终点(61%与49%;95%CI,-11%–36%)。其他II期试验,包括CHARTA和STEAM,也报告了FOLFOXIRI加贝伐单抗与化疗双药加贝伐单抗相比,用于一线治疗mCRC的结果有所改善。739,740 TRIBE和TRIBE2 741的汇总分析以及来自CHARTA、OLIVIA、STEAM、TRIBE和TRIBE2 549的个体患者数据的荟萃分析得出与临床试验相似的结论。这些分析得出的结论是,与化疗双药联合贝伐单抗的序贯治疗相比,FOLFOXIRI联合贝伐单抗的一线治疗产生了显着更好的结果,尽管以更高的毒性为代价。基于这些结果,NCCN专家组强烈建议将FOLFOXIRI一线用于体能状态良好且能够承受三联方案较高毒性的患者。
严重的氟脲嘧啶相关毒性 二氢嘧啶 脱氢酶是分解代谢氟嘧啶的酶。658,659具有二氢嘧啶 脱氢酶基因DPYD某些变体的个体在使用标准剂量的氟嘧啶后发生严重、危及生命的毒性的风险显着升高,因为这些变体会导致蛋白质截短和长期全身暴露于氟嘧啶。660-664对所有患者进行治疗前DPYD检测有可能确定估计有1%至2%的人群具有可能预示着严重毒性风险增加的截断等位基因。665这些患者可以接受剂量减少或可以提供非氟嘧啶方案,尽管不能确定这些患者中的每一位都处于危险之中。659两项前瞻性研究表明, DPYD基因分型和氟嘧啶剂量个体化在临床实践中是可行的,可以提高患者安全性,并且具有成本效益。666-668 在一项前瞻性研究中,22名具有DPYD2A变异等位基因的患者(在2038名筛查患者中;1.1%)接受了17%至91%的氟嘧啶剂量减少(中位数48%)。668结果显示,与历史对照相比,≥3级毒性的风险显着降低(28%对73%;P<.001)。没有患者死于药物毒性,而历史对照组的死亡率为10%。另一项前瞻性研究确定了85名具有四种DPYD变异等位基因中的任何一种的患者(筛选的1103名患者中的8%),根据特定的等位基因,氟嘧啶的初始剂量减少了25%或50%。667本研究报告说,与历史队列相比,所有研究的等位基因的基因型指导给药的严重氟嘧啶相关毒性的RR降低。然而,由于氟嘧啶类药物是CRC的治疗支柱,并且不确定给定的DYPD变体必然与这种风险相关,因此普遍的预处理DPYD基因分型仍然存在争议,NCCN专家组目前不支持。 不推荐的方案专家组的共识是,输注5-FU方案的毒性似乎低于推注方案,并且任何5-FU推注方案在与伊立替康或奥沙利铂联合给药时都是不合适的。因此,专家组不再推荐在治疗的任何时间点使用IFL方案(在BICC-C试验中显示与FOLFIRI 相比死亡率增加和疗效降低535,669 ,在组间试验中低于FOLFOX 670 )连续体。5-FU联合伊立替康或奥沙利铂应通过每两周一次的输注方案给药,261 或卡培他滨可与奥沙利铂合用。671 荷兰CAIRO试验显示,卡培他滨/伊立替康( CapeIRI )在转移性结直肠癌一线治疗中 的应用取得了可喜的成果。561然而,在美国BICC-C试验中, CapeIRI的PFS比FOLFIRI差(5.8个月对7.6个月;P =0.015),并且毒性更大,严重呕吐、腹泻和脱水的发生率更高。535在该试验中,CapeIRI手臂被停用。EORTC研究40015还将FOLFIRI与CapeIRI进行了比较,并在仅85名患者入组后停止,因为确定7例死亡与治疗相关(5例在CapeIRI臂)。672几项欧洲研究评估了CapeIRI 联合贝伐单抗( CapeIRI /Bev)在一线转移环境中的安全性和有效性。一项对46名接受CapeIRI /Bev的患者进行的小型西班牙研究显示出令人鼓舞的结果和良好的耐受性。673西班牙小组的一项类似试验在77名患者中发现了类似的结果。674 2009年在法国进行的一项随机II期研究的初步结果显示,在这种情况下CapeIRI /Bev的毒性是可控的。675此外,一项随机III期HeCOG试验比较了CapeIRI /Bev和FOLFIRI/Bev在一线转移环境中发现两种方案的疗效没有显着差异。676尽管报告的毒性特征不同,但两组的毒性似乎是合理的。最后,AIO结直肠研究组的一项随机II期研究比较了CAPEOX加贝伐单抗与改良的CapeIRI方案加贝伐单抗,发现相似的6个月PFS和相似的毒性。677由于担心CapeIRI 组合的毒性可能在美国和欧洲患者之间有所不同,因此专家组不建议将CapeIRI或CapeIRI /Bev用于mCRC的一线治疗。 在治疗晚期CRC的III期试验中产生阴性结果的其他药物组合包括舒尼替尼加FOLFIRI、西妥昔单抗加布里瓦尼、厄洛替尼加贝伐单抗、西地拉尼加FOLFOX/CAPEOX和阿特珠单抗加科比替尼。678-682不推荐将这些方案用于治疗CRC患者。 两项随机III期试验的结果表明,与一种以上生物制剂的联合治疗与改善结果无关,并且可能导致毒性增加。683,684在PACCE试验中,在包含奥沙利铂或伊立替康 化疗加贝伐单抗的方案中加入帕尼单抗与KRAS外显子2野生型和突变基因组的PFS显着缩短和毒性升高相关。683在包含卡培他滨、奥沙利铂和贝伐单抗的方案中添加西妥昔单抗的CAIRO2试验中观察到了类似的结果。684所以, 专家组强烈建议不要同时使用抗EGFR药物(西妥昔单抗或帕尼单抗)和抗血管内皮生长因子(VEGF)药物(贝伐单抗)联合治疗。
全身治疗的生物标志物 随着靶向治疗在晚期或mCRC治疗中的作用越来越突出,NCCN专家组扩大了其关于生物标志物检测的建议。目前,推荐mCRC患者确定KRAS/NRAS和BRAF突变的肿瘤基因状态,以及HER2扩增和MSI/MMR状态(如果以前没有做过)。可以对单个基因进行测试,也可以作为NGS小组的一部分进行测试,但不推荐使用特定的方法。NGSpanel的优势在于能够发现罕见且可操作的基因改变,例如神经营养酪氨酸受体激酶( NTRK )融合。有关这些生物标志物的具体信息,请参见以下部分。 KRAS和NRAS突变 RAS/RAF/MEK/ERK的MAPK通路在EGFR下游;该通路成分的突变现在被确定为强阴性预测标志物,基本上排除了这些疗法的功效。大量文献表明,具有KRAS或NRAS基因的外显子2、3或4突变的肿瘤对西妥昔单抗或帕尼单抗治疗基本上不敏感。591-601 因此,专家组强烈建议对所有mCRC患者的肿瘤组织(原发肿瘤或转移瘤)进行RAS ( KRAS/NRAS)基因分型。已知KRAS或NRAS的患者突变不应使用西妥昔单抗或帕尼单抗单独或与其他抗癌药物联合治疗,因为它们几乎没有受益的机会,而且暴露于毒性和费用是不合理的。ASCO发布了关于mCRC患者扩展RAS检测的临时临床意见更新,这与NCCN专家组的建议一致。602 ASCP、CAP、AMP和ASCO制定的CRC分子生物标志物指南也建议RAS检测与NCCN建议一致。28 在这一点上,对RAS检测的推荐并不意味着对一线治疗方案选择的偏好。相反,这种早期建立RAS状态适合于计划治疗连续性,因此可以以非时间敏感的方式获得信息,并且患者和提供者可以讨论RAS突变(如果存在)的影响,同时其他治疗方案仍然存在。请注意,由于抗EGFR药物在I、II或III期疾病的治疗中没有作用,因此不建议在这些早期阶段对CRC进行RAS基因分型。 KRAS突变是CRC形成的早期事件,因此原发肿瘤的突变状态与转移灶之间存在非常紧密的相关性。603-605 出于这个原因,RAS基因分型可以对原发肿瘤或转移瘤的存档标本进行。除非无法获得来自原发肿瘤或转移灶的存档标本,否则不应仅出于RAS基因分型的目的而获得新鲜活检。专家组建议KRAS、NRAS和BRAF基因检测只能在经1988年临床实验室改进修正案(CLIA-88)认证并有资格进行高度复杂的分子病理学检测的实验室进行。606不推荐具体的测试方法。607这三个基因可以单独进行测试,也可以作为NGS面板的一部分进行测试。 就KRAS突变的预后价值而言,结果好坏参半。在AllianceN0147试验中,具有KRAS外显子2突变的患者的DFS比没有此类突变的患者短。608但是,由于预后原因,目前不建议进行该测试。DeRoock等人609的一项回顾性研究提出了KRAS中的密码子13突变(G13D)可能不能绝对预测无应答的可能性。另一项回顾性研究显示了类似的结果。598然而,最近对三项随机对照III期试验的回顾性分析得出结论,具有KRAS G13D突变的患者不太可能对帕尼单抗产生反应。610一项前瞻性II期单臂试验的结果评估了西妥昔单抗单药治疗对12名肿瘤含有KRAS G13D突变的难治性mCRC患者的益处。611未达到4个月无进展率的主要终点(25%),也未观察到反应。AGITGII期ICECREAM试验的初步结果也未能看到西妥昔单抗单药治疗对KRAS G13D突变患者的益处。612然而,9%的伊立替康难治人群在接受伊立替康联合西妥昔单抗治疗后报告了部分缓解。对八项RCT的荟萃分析得出了相同的结论:具有KRAS G13D突变的肿瘤与具有其他KRAS突变的肿瘤相比,对EGFR抑制剂的反应并不高。613专家组认为,患有任何已知KRAS突变,包括G13D,不应使用西妥昔单抗或帕尼单抗治疗。在AGITGMAX研究中,10%的野生型KRAS外显子2患者在KRAS外显子3或4或NRAS外显子2、3和4中发生突变。614在PRIME试验中,641名没有KRAS外显子的患者中有17% 2个突变被发现在KRAS的第3和4外显子有突变或在NRAS的第2、3和4外显子有突变。对PRIME数据的预定义回顾性子集分析显示,PFS(HR,1.31;95%CI,1.07–1.60;P =.008)和OS(HR,1.21;95%CI,1.01–1.45;P =.04)任何KRAS或NRAS的患者均减少与仅接受FOLFOX的患者相比,接受帕尼单抗加FOLFOX的突变。600这些结果表明,帕尼单抗对具有KRAS或NRAS突变的患者没有益处,甚至可能对这些患者产生不利影响。 FIRE-3试验的最新分析 (下文在西妥昔单抗或帕尼单抗与贝伐单抗的一线治疗中进行了讨论)已发表。615当考虑所有RAS ( KRAS/NRAS)突变时,接受FOLFIRI加西妥昔单抗的RAS突变肿瘤患者的PFS明显低于接受FOLFIRI加贝伐单抗的RAS突变肿瘤患者(6.1个月对12.2个月;P =.004)。另一方面,KRAS/NRAS野生型肿瘤患者的PFS方案之间没有差异(10.4个月对10.2个月;P=.54)。这一结果表明西妥昔单抗可能对KRAS或NRAS突变的患者产生不利影响。FDA更新了帕尼单抗的适应症,指出帕尼单抗不适用于与基于奥沙利铂的化疗联合治疗KRAS或NRAS突变阳性疾病患者。616 NCCN结肠/直肠癌专家组认为RAS突变状态应在诊断IV期疾病时确定。具有任何已知RAS突变的患者不应接受西妥昔单抗或帕尼单抗治疗。BRAFV600E突变 尽管RAS突变表明对EGFR抑制剂缺乏反应,但许多含有野生型RAS的肿瘤仍然对这些疗法没有反应。因此,研究已将RAS下游因素作为预测西妥昔单抗或帕尼单抗反应的可能额外生物标志物。大约5%到9%的CRC以BRAF基因(V600E)中的特定突变为特征。出于所有实际目的,617,618 BRAF突变仅限于没有RAS突变的肿瘤。617-619 激活非突变BRAF的蛋白质产物基因发生在EGFR通路中激活的KRAS蛋白的下游。突变的BRAF蛋白产物被认为具有组成型活性,620-622从而推定绕过西妥昔单抗或帕尼单抗对EGFR的抑制。来自在一线治疗的mCRC患者的计划外回顾性亚组分析的有限数据表明,尽管BRAF V600E突变无论治疗如何都会带来不良预后,但以这种突变为特征的疾病患者可能会从添加西妥昔单抗中获益一线治疗。618,623计划的PRIME试验子集分析还发现BRAF中的突变表明预后不良,但不能预测帕尼单抗添加到FOLFOX一线治疗mCRC中的益处。600另一方面,随机III期医学研究委员会(MRC)COIN试验的结果表明,西妥昔单抗可能对在一线环境中接受CAPEOX或FOLFOX治疗的BRAF突变肿瘤患者没有影响,甚至有害影响. 619 在随后的治疗线中,回顾性证据表明,突变的BRAF是转移性疾病非一线环境中抗EGFR治疗耐药的标志物。624-626一项对来自化疗难治性疾病患者的773例原发性肿瘤样本的回顾性研究表明,与野生型BRAF的肿瘤相比, BRAF突变对西妥昔单抗的反应率(2/24;8.3%)显着降低(124/326;38.0%;P =.0012)。627此外,来自多中心随机对照PICCOLO试验的数据与这一结论一致,提示在BRAF突变的一小部分患者中,在非一线环境中将帕尼单抗添加到伊立替康中会造成伤害。628 2015年发表的一项荟萃分析确定了9项III期试验和一项II期试验,将西妥昔单抗或帕尼单抗与标准治疗或最佳支持治疗进行比较,包括463名具有BRAF突变(一线、二线或难治性)的转移性结直肠肿瘤患者设置)。629添加EGFR抑制剂并未改善PFS(HR,0.88;95%CI,0.67–1.14; P =.33)、OS(HR,0.91;95%CI,0.62–1.34;P =.63),或ORR(RR,1.31;95%CI,0.83–2.08; P =.25)与对照组相比。同样,另一项荟萃分析确定了7项随机对照试验,发现西妥昔单抗和帕尼单抗并未改善PFS(HR,0.86;95%CI,0.61-1.21)或OS(HR,0.97;95%CI,0.67-1.41)BRAF突变。630除了作为BRAF靶向治疗的预测标志物外,很明显BRAF中的突变是一个强有力的预后标志物。288,618,619,631-636对参加PETACC-3试验的II期和III期结肠癌患者组织的前瞻性分析表明,BRAF突变是MSI-L或MSS肿瘤患者OS的预后(HR,2.2;95%CI,1.4–3.4; P =.0003)。288此外,对CRYSTAL试验的最新分析表明,携带BRAF突变的转移性结直肠肿瘤患者的预后比携带野生型基因的患者更差。618此外, BRAF在AGITGMAX试验中,突变状态预测OS,HR为0.49(95%CI,0.33–0.73;P =.001)。632COIN试验中BRAF突变患者的OS为8.8个月,而KRAS外显子2突变和野生型KRAS外显子2肿瘤患者的OS时间分别为14.4个月和20.1个月。619此外,对N0147和C-08试验的二次分析发现,BRAF突变与切除的III期结肠癌复发后生存率降低显着相关,与位于远端结肠的原发性肿瘤的相关性更强。637最近对21项研究(包括9885名患者)进行的系统回顾和荟萃分析的结果表明,BRAF突变可能伴随特定的高风险临床病理学特征。638特别是,观察到BRAF突变与近端肿瘤位置(OR,5.22;95%CI,3.80-7.17;P <.001)、T4肿瘤(OR,1.76;95%CI,1.16-2.66;P =.007),分化差(OR,3.82;95%CI,2.71–5.36; P <.001)。 总体而言,专家组认为,越来越多的证据表明BRAF V600E突变对帕尼单抗或西妥昔单抗作为单一药物或与细胞毒性化疗联合使用的可能性极小,除非作为BRAF抑制剂方案的一部分给予(见Encorafenib PlusCetuximab或Panitumumabfor非一线环境中的BRAFV600E突变阳性疾病,见下文)。专家组建议在诊断IV期疾病时对肿瘤组织(原发肿瘤或转移瘤639)进行BRAF基因分型。可以在福尔马林固定的石蜡包埋组织上进行BRAF V600E突变检测,通常通过PCR扩增和直接DNA序列分析进行。等位基因特异性PCR、NGS或IHC是检测这种突变的其他可接受的方法。 HER2扩增/过表达HER2是与EGFR相同的信号激酶受体家族的成员,并且已在晚期和辅助治疗中成功靶向治疗乳腺癌。HER2在CRC中很少扩增/过表达(总体约为3%),但在RAS/BRAF野生型肿瘤中的患病率较高(据报道为5%–14%)。640,641已经为CRC中的HER2检测提出了特定的分子诊断方法,642和HER2靶向治疗现在被推荐作为RAS/BRAF野生型和HER2过表达肿瘤患者的后续治疗选择(参见HER2的全身治疗选择)-放大的疾病,如下)。640,643基于此,NCCN指南建议对mCRC患者进行HER2扩增检测。如果已知肿瘤具有KRAS / NRAS或BRAF突变,则无需进行HER2检测。由于HER2靶向疗法仍在研究中,因此鼓励参加临床试验。证据不支持HER2过表达的预后作用。644除了作为HER2靶向治疗的预测标志物外,初步结果表明HER2扩增/过表达可能预示着对EGFR靶向单克隆抗体的耐药性。641,645,646例如,在98名RAS/BRAF野生型mCRC患者的队列中,无论HER2状态如何,不使用EGFR抑制剂治疗的中位PFS相似。646然而,在使用EGFR抑制剂治疗时,与没有HER2扩增的患者相比,有HER2扩增的患者的PFS显着缩短(2.8个月对8.1个月;HR,7.05;95%CI,3.4-14.9;P <.001)。 dMMR /MSI-H状态在临床试验中,以MSI-H(dMMR )为特征的IV期结直肠肿瘤的百分比范围为3.5%至5.0%,在护士健康研究和卫生专业人员随访研究中为6.5%。289,647,648 dMMR 肿瘤包含数千个突变,这些突变可以编码可能被免疫系统识别和靶向的突变蛋白。然而,肿瘤细胞上的程序性死亡配体1和2(PD-L1和PD-L2)可以通过与T效应细胞上的程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)受体结合来抑制免疫反应。该系统进化为保护宿主免受不受控制的免疫反应。许多肿瘤上调PD-L1,从而逃避免疫系统。649因此,假设dMMR肿瘤可能对PD-1抑制剂敏感。随后,这一假设在临床试验中得到证实,导致增加了针对dMMR /MSI-H疾病的检查点抑制剂的建议(参见Pembrolizumab、Nivolumab和Ipilimumab用于一线和非一线的dMMR /MSI-H疾病)-线路设置,如下)。NCCN指南建议对所有有结肠癌或直肠癌病史的患者进行通用MMR或MSI检测。除了在晚期CRC环境中作为免疫治疗使用的预测标志物之外,MMR/MSI状态还可以帮助识别患有Lynch综合征的个体(见上文Lynch综合征),并为II期患者的辅助治疗决策提供信息疾病(见可切除 结肠癌的辅助化疗下的微卫星不稳定性,上文)。 NTRK融合 三个NTRK基因编码原肌球蛋白受体激酶(TRK)蛋白。TRK表达主要在神经系统中,这些激酶有助于调节疼痛、运动/位置感知、食欲和记忆。NTRK基因融合导致TRK融合蛋白的过表达,导致组成型活跃的下游信号传导。650最近的研究估计,大约0.2%到1%的CRC携带NTRK基因融合。651,652一项对2314例CRC标本(其中0.35%有NTRK融合)的研究发现,NTRK融合仅限于KRAS、NRAS和BRAF的野生型癌症. 此外,大多数含有NTRK融合的CRC也缺乏MMR。653这些结果可能支持将NTRK融合检测限制在具有野生型KRAS、NRAS和BRAF的检测范围内。TRK抑制剂是NTRK基因融合阳性的mCRC患者的治疗选择(参见下文非一线环境 中NTRK融合阳性疾病的Larotrectinib或Entrectinib)。 肿瘤突变负担(TMB) TMB测量肿瘤基因组给定编码区域内的体细胞编码突变的总量,并且可以使用NGS技术进行量化。654研究已将TMB确定为免疫治疗反应的潜在生物标志物,派姆单抗已获FDA批准,可用于在先前治疗后进展且没有令人满意的替代治疗选择的不可切除或转移性TMB高(TMB-H)实体瘤患者. 655TMB-H在标签中 被FDA批准的测试定义为10个或更多突变/兆碱基。该批准基于2期KEYNOTE-158研究的结果,该研究招募了晚期实体瘤患者。656接受pembrolizumab治疗的TMB-H肿瘤患者的ORR为29%,而非TMB-H肿瘤患者的ORR为6%。然而,在这项研究中评估疗效的796名患者中,没有人患有结直肠癌。II期TAPUR篮子研究的摘要报告了27名接受pembrolizumab治疗的TMB-H晚期CRC患者的结果。657报告了1例部分缓解和7例疾病稳定至少16周的病例,疾病控制率为28%,ORR为4%。基于结直肠癌人群的有限数据,NCCN专家组目前不推荐TMB生物标志物检测,除非作为临床试验的一部分进行检测。
★1、晚期或转移性疾病的系统治疗◆1.1、治疗的顺序和时间安排◆1.2、再治疗/再挑战◆1.3、维持治疗◆1.4、生物仿制药◆1.5、系统治疗的生物标志物▲1.5.1、KRAS和NRAS突变▲1.5.2、BRAFV600E突变▲1.5.3、HER2扩增/过表达▲1.5.4、dMMR/MSI-H状态▲1.5.5、NTRK融合▲1.5.6、肿瘤突变负荷(TMB)◆1.6、严重氟嘧啶相关毒性◆1.7、不推荐的治疗方案◆1.8、一线系统治疗▲1.8.1、FOLFOX用于一线治疗▲1.8.2、CAPEOX 用于一线治疗▲1.8.3、FOLFIRI用于一线治疗▲1.8.4、输注5-FU/LV和卡培他滨用于一线治疗▲1.8.5、FOLFOXIRI用于一线治疗▲1.8.6、贝伐单抗用于一线治疗▲1.8.7、西妥昔单抗或帕尼妥单抗用于KRAS/NRAS野生型疾病的一线治疗 ●1.8.7.1、西妥昔单抗/帕尼妥单抗与原发性肿瘤的关系: ●1.8.7.2、西妥昔单抗联合FOLFIRI: ●1.8.7.3、帕尼妥单抗联合FOLFIRI: ●1.8.7.4、西妥昔单抗联合FOLFOX: ●1.8.7.5、帕尼妥单抗联合FOLFOX: ●1.8.7.6、一线治疗中西妥昔单抗或帕尼单抗与贝伐单抗的比较:▲1.8.8、帕博利珠单抗、Nivolumab和Ipilimumab治疗一线dMMR/MSI-H疾病◆1.9、二线或后续系统治疗▲1.9.1、非一线情况下的西妥昔单抗和帕尼妥单抗▲1.9.2、非一线应用贝伐单抗▲1.9.3、Ziv-Aflibercept▲1.9.4、Ramucirumab▲1.9.5、Encorafenib联合西妥昔单抗或帕尼妥单抗治疗非一线BRAFV600E突变阳性疾病▲1.9.6、HER2扩增性疾病的系统治疗选择 ●1.9.6.1、曲妥珠单抗+培妥珠单抗: ●1.9.6.2、曲妥珠单抗+拉帕替尼: ●1.9.6.3、T-DXd:▲1.9.7、帕博利珠单抗、Nivolumab和Ipilimumab治疗非一线dMMR/MSI-H疾病▲1.9.8、非一线情况下NTRK融合阳性疾病的Larotrectinib或Entrectinib▲1.9.9、瑞戈非尼▲1.9.10、TAS-102晚期或转移性疾病的全身治疗 目前对播散性转移性结肠癌的治疗涉及多种活性药物,可以联合使用,也可以单独使用。治疗的选择是基于对治疗目标、先前治疗的类型和时间、肿瘤的突变特征以及成分药物的不同毒性特征的考虑。尽管指南中列出的具体方案是根据它们是否适用于初始治疗、首次进展后的治疗或二次进展后的治疗来指定的,但重要的是要澄清这些建议代表了连续的治疗,并且这些治疗方案是模糊而不是离散。559 例如,如果奥沙利铂作为初始治疗方案的一部分给药,但在12周或更早后因神经毒性升级而停药,则继续治疗方案的其余部分仍将被视为初始治疗。 治疗开始时要考虑的原则包括:1)为表现出肿瘤反应或疾病特征为稳定或进展的患者改变治疗的预先计划策略;2)为经历某些毒性的患者调整治疗的计划。例如,与疾病首次进展后的治疗选择相关的决定应部分基于先前接受的治疗(即,将患者暴露于一系列细胞毒剂)。此外,评估这些方案对患者的疗效和安全性不仅要考虑成分药物,还要考虑剂量、时间表和 这些药物的给药方法、手术治愈的可能性 和患者的体能状态。 治疗的顺序和时间安排 很少有研究涉及晚期转移性疾病的治疗顺序。在使用靶向药物之前,几项研究将患者随机分配到不同的时间表。560-563这些试验的数据表明,如果在一线给予强化治疗,或者如果先给予较低强度的治疗,然后再给予更强化的联合治疗,则临床结果几乎没有差异。 一项评估FOLFIRI和FOLFOX方案作为初始治疗的疗效并确定在首次进展后使用序贯治疗和替代方案的效果的随机研究结果表明,在PFS或中位OS方面,这两种方案均未显着优于。563对晚期CRC近期7项III期临床试验数据的综合分析支持了中位生存期增加与所有三种细胞毒性药物(即5-FU/LV、奥沙利铂、伊立替康)在连续护理中的某个点。564此外,未发现OS相关联 与收到这些药物的顺序。 一项对来自九项试验的6286名患者的研究评估了mCRC治疗中强化一线治疗的益处和风险,结果显示,与对照组相比,体能状态为2或1或更低的患者的治疗效果相似。然而,对于体能状态为2. 565的患者,某些胃肠道(GI)毒性的风险显着增加。 总体而言,专家组不认为一种方案优于另一种方案作为转移性疾病的初始治疗。专家组也没有表明首选生物制剂作为初始治疗的一部分(即贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗,无)。 治疗再治疗/再挑战由于在后期治疗中很少有有效的选择,人们对在早期治疗中使用全身治疗进行再治疗的可能性非常感兴趣。报告这种方法的大多数研究都是回顾性的,详细介绍了使用化疗药物566-568或靶向治疗(例如EGFR抑制剂)566,569-573,并根据反应和/或毒性数据得出结论认为再治疗方法是可行的. 然而,这些研究主要规模较小,与其他原因相比,没有区分因进展而停止治疗的患者,限制了这些数据的质量。随机FIRE-4试验(NCT02934529)目前正在招聘中,并将寻求解决这个问题。 因此,在获得更强有力的数据之前,专家组同意,对于因疾病进展以外的原因(例如,用作辅助治疗、累积毒性、治疗中断、患者偏好)而停止治疗的患者,可以选择重新接受这种治疗. 然而,基于目前缺乏证据,不建议在该方案进展后进行再治疗。 维持治疗 对不可切除的mCRC一线治疗后使用维持治疗方法的兴趣正在增长。一般来说,这种方法包括强化一线治疗,然后是强度较低的治疗,直到对初始治疗反应良好的患者出现进展。 CAIRO3研究是一项开放标签、III期、多中心RCT,在558名mCRC患者中评估卡培他滨/贝伐单抗维持治疗与观察,并且在使用CAPEOX/贝伐单抗一线治疗后疾病稳定或更好。574在第一次进展后,两组都将再次接受CAPEOX/贝伐单抗,直到第二次进展(PFS2)。中位随访48个月后,PFS2的主要终点在维持组中明显更好(8.5个月对11.7个月;HR,0.67;95%CI,0.56-0.81;P<.0001),总体有54%的患者第二次接受CAPEOX/贝伐单抗。生活质量不受维持治疗的影响,尽管维持组中有23%的患者在维持期间出现了手足综合征。在维持组中观察到改善OS的非显着趋势(18.1个月对21.6个月;调整后的HR,0.83;95%CI,0.68-1.01;P =.06)。CAIRO3的分子亚组分析表明,卡培他滨/贝伐单抗维持策略对所有突变亚组(RAS/BRAF野生型、 RAS突变体和BRAFV600E)均有效,尽管维持的益处对RAS/BRAF 患者最为明显野生型或BRAF V600E突变阳性肿瘤。575 AIO0207试验是一项开放标签、非劣效性、随机III期试验,将472名在诱导FOLFOX/贝伐单抗或CAPEOX/贝伐单抗后疾病未进展的患者随机分配至不维持治疗或氟嘧啶/贝伐单抗维持治疗或单独使用贝伐单抗。576计划中的方案包括在首次进展后重新引入主要治疗。主要终点是策略失败的时间,定义为从随机化到第二次进展、死亡和开始使用新药治疗的时间。在17个月的中期随访后,无治疗组的中位策略失败时间为6.4个月(95%CI,4.8-7.6),氟嘧啶组为6.9个月(95%CI,6.1-8.5)/贝伐单抗组,单独贝伐单抗组为6.1个月(95%CI,5.3-7.4)。与氟嘧啶/贝伐单抗相比,单独使用贝伐单抗并不劣效,而没有维持治疗则不然。然而,只有大约三分之一的试验参与者接受了再诱导治疗,从而限制了对结果的解释。OS是试验的次要终点之一, PRODIGE9是一项随机III期试验,该试验研究了贝伐单抗维持与12周期FOLFIRI加贝伐单抗诱导化疗后无化疗间隔期间不治疗相比的效果。两组的中位肿瘤控制持续时间为15个月。贝伐单抗维持治疗和不治疗的PFS分别为9.2和8.9个月,OS分别为21.7和22.0个月。因此,本研究得出结论,贝伐单抗维持治疗并未改善结局。577 随机III期非劣效性SAKK41/06试验解决了在一线治疗中化疗加贝伐单抗后继续单独使用贝伐单抗作为维持治疗的问题。578未达到进展时间的主要终点(贝伐单抗继续治疗为4.1个月,不继续治疗为2.9个月;HR,0.74;95%CI,0.58-0.96),并且没有观察到OS的差异(25.4个月对23.8个月;HR,0.83;95%CI,0.63–1.1;P =.2)。因此,没有证明治疗假期与贝伐单抗维持治疗相比具有非劣效性。GERCORDREAM试验(OPTIMOX3)是一项国际性、开放标签的III期研究,将接受基于贝伐单抗的治疗但没有疾病进展的mCRC患者随机分配至贝伐单抗或贝伐单抗加厄洛替尼的维持治疗。579意向治疗(ITT)分析显示PFS(5.4与4.9个月;分层HR,0.81;95%CI,0.66-1.01;P= .06)和OS(24.9与22.1个月;分层HR,0.79;95%CI,0.63–0.99; P=. 04)联合治疗。然而,一项规模较小的随机试验显示,贝伐单抗和贝伐单抗/厄洛替尼维持治疗在KRAS野生型肿瘤患者中的PFS或OS没有差异。580一项荟萃分析确定了三项随机试验(682名患者)并得出结论,贝伐单抗/厄洛替尼维持治疗显着增加OS和PFS,且毒性可控。581另一项III期试验研究了卡培他滨在FOLFOX或CAPEOX初始治疗后在维持期的作用。582主要终点PFS在卡培他滨维持组为6.4个月,在观察到进展的组为3.4个月(HR,0.54;95%CI,0.42–0.70;P <.001)。中位OS也存在非统计显着差异(HR,0.85;95%CI,0.64–1.11;P =.2247)。与卡培他滨维持治疗相关的毒性是可以接受的。一项包含5540名mCRC患者的12项随机临床试验的系统评价和网络荟萃分析得出结论,氟嘧啶维持策略联合或不联合贝伐单抗可显着改善PFS,但不会显着改善OS。583鉴于在一些研究中看到了PFS益处,但可能缺乏OS益处,可以将维持治疗作为与患者共同决策的一部分进行讨论,并将观察作为可接受的替代方案。 生物仿制药生物仿制药是一种与现有生物疗法高度相似且与现有生物疗法没有临床意义差异的生物产品。584-590 现在美国市场上有几种生物仿制药,包括NCCN结肠癌指南中推荐的两种生物仿制药:贝伐单抗和曲妥珠单抗。NCCN专家组同意,只要NCCN结肠癌指南推荐这些疗法,FDA批准的生物类似药可以替代贝伐单抗或曲妥珠单抗。
2022NCCNV1版结直肠癌更新最大亮点:FOLFIRINOX全面代替FOLFOXIRI方案原创 医脉通-XY 医脉通肿瘤科 2022-03-2218:21日前,最新2022版V1结直肠癌NCCN指南进行了更新,主要内容更新自V3.2021版。医脉通特整理了相关更新要点,供读者参考!总体更新:将FOLFOXIRI方案替换为FOLFIRINOXFOLFIRINOX方案:奥沙利铂,85mg/m2,IV,第1天;亚叶酸钙,400mg/m2 IV,第1天,2h;伊立替康,180mg/m2,IV,第1天,30~90min;氟尿嘧啶,400mg/m2,静脉推注,第1天,此后以2400mg/m2持续输注46小时(1200mg/m2/天×两天)。每两周一次。COL-2——临床表现、检查、结果及初始治疗对于适合切除的结直肠癌(非转移)患者,经检测若为临床T4b期,初治治疗选择新增纳武利尤单抗+伊匹木单抗或帕博利珠单抗(仅限高度微卫星不稳定[MSI-H]/错配修复缺陷[dMMR])。COL-4——临床表现、检查、结果及初始治疗对于怀疑或经确认的同时性腺癌患者(任意T,任意N,M1),检查的第5点:需确定RAS、BRAF突变和HER2扩增状态(单独检测,或作为基于组织样本或血液样本的NGSpanel的一部分)。COL-5——可切除同时性肝转移和/或肺转移患者的治疗这部分患者的初始治疗选择包括:同期或分期肝或肺切除术(优选)和/或局部治疗或新辅助治疗(2-3个月)FOLFOX(首选)或CAPEOX(首选)或FOLFIRI(2B类)或FOLFIRINOX(2B类)序贯同期或分期结肠切除术,对于转移瘤首选切除或/和局部治疗。转移瘤切除修改为首选,新增局部治疗。或结肠切除术序贯化疗(2-3个月):FOLFOX(首选)或CAPEOX(首选)或FOLFIRI(2B类)或FOLFIRINOX(2B类),转移瘤行分期切除术(首选)和/或局部治疗。转移瘤切除修改为首选,新增局部治疗。或考虑纳武利尤单抗±伊匹木单抗或帕博利珠单抗(首选)(仅限dMMR/MSI-H)序贯同期或分期结肠切除术,对于转移瘤首选切除或/和局部治疗。转移瘤切除修改为首选,新增局部治疗。COL-6——不可切除同时性肝转移和肺转移或仅肺转移患者的治疗若可转为切除是合理目标,每两个月进行重新评估:经评估后若转换为可切除,切除应作为首选,转移瘤局部治疗可作为切除的可替代选择。添加脚注z:切除优于局部消融手术(例如,影像学引导的消融或立体定向体部放疗[SBRT])。但是,这些局部治疗手段仅考虑用于肝或肺寡转移。经重新评估仍然无法切除:考虑全身治疗并考虑对经筛选患者进行局部治疗。添加脚注y:经肝动脉输注±全身氟尿嘧啶/亚叶酸钙(2B类)是具有外科和内科经验丰富医疗机构的治疗选择之一。修改脚注ee:西妥昔单抗或帕尼单抗仅应用于左半肿瘤。专家组将左半结肠定义为脾曲至直肠。有证据显示,起源于右半结肠(肝曲至盲肠)的肿瘤不太可能对西妥昔单抗和帕尼单抗应答。目前缺乏起源于横结肠(肝曲至脾曲)原发性肿瘤患者对西妥昔单抗和帕尼单抗的应答数据。COL-8——分期与监测每6~12个月进行胸部/腹部/盆腔CT检测新增“从手术日期开始”,需监测5年。COL-A2of2——影像学原理对于IV期疾病,第二条修改为:PET/CT可考虑用于影像学引导的肝脏治疗(例如消融、放射栓塞)后的复发或应答的评估,或随访期间CEA持续升高的评估。COL-B5of8——病理学和分子学检查原则NTRK融合:NTRK融合在结直肠癌中极为罕见。有研究显示,在有2314例结直肠癌患者队列中,NTRK融合发生率约为0.35%,NTRK融合仅限于KRAS、NRAS和BRAF野生型肿瘤。在一项研究中,8例结直肠癌携带NTRK融合突变,其中7例出现在dMMR(MLH-1)/MSI-H亚群,NTRK融合更常见于dMMR患者中。最后一句修改为NTRK融合常见于dMMR患者中。COL-D1of13——晚期或转移性疾病的全身治疗适合强化治疗患者推荐改为强化治疗推荐脚注d添加到所有FOLFOX、CAPEOX和FOLFIRINOX方案。脚注d:强烈推荐在治疗3至4个月后(或因不可接受的神经毒性更早)停用奥沙利铂,同时使用其他药物维持治疗直到疾病进展。如果因神经毒性而不是疾病进展而停用奥沙利铂,可能会重新引入奥沙利铂。不适合强化治疗患者改为强化治疗不推荐初始治疗删除:Fam-trastuzumabderuxtecan-nxki(HER2扩增且RAS/BRAF突变野生型)西妥昔单抗或帕尼单抗:仅限于左半肿瘤延伸至整个指南。如脚注g所述:西妥昔单抗或帕尼单抗仅应用于左半肿瘤。专家组将左半结肠定义为脾曲至直肠。有证据显示,起源于右半结肠(肝曲至盲肠)的肿瘤不太可能对西妥昔单抗和帕尼单抗应答。目前缺乏起源于横结肠(肝曲至脾曲)原发性肿瘤患者对西妥昔单抗和帕尼单抗的应答数据。COL-D2of13——晚期或转移性疾病的全身治疗-后续治疗脚注g添加到所有含EGFR方案。COL-D8of13——晚期或转移性疾病的全身治疗-化疗方案西妥昔单抗:首选每2周给药一次。COL-D9of13——晚期或转移性疾病的全身治疗-化疗方案新增FOLFIRINOX和改良FOLFIRINOX剂量推荐新增脚注ee:推荐FOLFIRINOX代替FOLFOXIRI,因为FOLFOXIRI方案中使用高剂量氟尿嘧啶(3200mg/m2 48h)。研究证实,美国患者人群接受氟尿嘧啶治疗时显示较大毒性。氟尿嘧啶剂量——2400mg/m2(46h)作为起始剂量与FOLFOX或FOLFIRI方案中的推荐剂量一致,强烈考虑用于美国患者。参考文献1.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines).ColonCancerVersion1.2022-February25,20222.1.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines).ColonCancerVersion3.2021-September10,2021
童莹慧钱塘论胃肠2016-07-151西妥昔单抗皮疹发生机制西妥昔单抗是转移性结直肠癌的有效的靶向治疗药物之一,它是表皮生长因子受体(EGFR)的单克隆抗体,能结合EGFR的胞外区域,阻断EGFR激活和信号转导,抑制肿瘤细胞增殖,诱导凋亡,从而起到抗肿瘤作用。皮肤毒性是西妥昔单抗最主要的副作用之一,包括皮疹、皮肤干燥、头发生长障碍、皮肤瘙痒和指甲变化。其中皮疹典型表现为丘疹脓包性或痤疮样皮疹,一般在治疗后几天或前几周内出现,可分布于面部、躯干部、上肢。一项meta分析总结了16个西妥昔单抗相关的临床试验共2037位患者,结果西妥昔单抗引起的各级皮疹发生率高达88.2%,其中三级以上严重皮疹的发生率为11.3%。皮肤毒性的发生机制与药物作用机制密切相关。EGFR主要表达在上皮基底层中未分化的增生的角质细胞中及毛囊的外层。EGFR活化调控角质细胞正常的增殖、分化、迁移和存活,刺激表皮生长,促进伤口愈合。角质细胞中EGFR信号通路被抑制后,导致细胞生长和迁移抑制,炎症细胞因子产生的增加,炎症细胞的募集,并最终导致细胞凋亡与皮肤损伤(包括感觉异常与丘疹脓包样皮疹)。角质细胞的成熟与分化也同样被抑制,导致干燥、指甲、毛发生长失调。尽管皮疹严重的程度被认为对西妥昔单抗的疗效起预示作用,但严重的皮肤毒性影响患者的生活质量,并可能导致治疗的中断或治疗剂量的减少,从而影响西妥昔单抗的疗效与疾病的控制率。因此对西妥昔单抗引起的皮肤毒性加以重视,并给予积极的控制以减少皮肤毒性的加剧,预防治疗的中断具有十分重要的临床意义。2皮疹严重程度的分级痤疮样皮疹分级(NCI CTC AE 4.0)3.皮疹的临床管理针对西妥昔单抗引起的皮疹的管理,目前治疗指南或专家共识认为:针对症状较轻的1度皮疹:使用局部抗炎(低效-中效皮质类固醇)、钙调磷酸酶抑制剂、他克莫司、甲硝唑凝胶或乳霜、红霉素或克林霉素软膏。其他可选包括口服多西环素或米诺环素的添加。对于2级皮疹:1%或2.5%氢化可的松软膏(加或不加1%克林霉素凝胶),和为期4周的口服四环素。严重的皮疹:3级,停用西妥昔单抗,其他处理同2级皮疹。短程的皮质类固醇口服可添加。对于西妥昔单抗效果较好但又有顽固皮疹(上述治疗无效)的患者,可考虑使用口服异维甲酸。对于4度皮肤反应的患者,应给与专业的烧伤护理,立即不限期停用西妥昔单抗。此外,目前针对西妥昔单抗引起的皮疹管理飞临床研究主要主要集中在维生素K1乳膏和口服四环素类抗生素,研究显示预防性应用维生素K1乳膏和口服抗生素可以降低EGFR抑制剂相关皮疹的发生率和严重程度,从而改善患者的治疗依从性和生活质量。一项小型的临床研究显示(n=24),在西妥昔单抗治疗的最初几个月预防性的给予口服米诺环素对于降低严重皮疹的发生有效。然而,口服抗生素可能带来其他影响(如正常菌群的失调与继发感染等),而局部应用维生素K乳膏的疗效仍存在一定的争议。且目前临床研究以预防为主,很大程度上依赖于患者的依从性,使得实际操作过程具有一定的困难。因此,开发新的能有效控制西妥昔单抗相关药物性皮疹的药物,对于缓解西妥昔单抗药物不良反应,提高患者生活质量,减少治疗的中断,提高疾病控制率具有十分重要的意义。4,日常护理忌食辛辣、刺激性食物,保证睡眠。穿着宽松、舒适、非化学合成材料的衣裤、鞋袜,避免皮肤损伤。推荐用无香料、无酒精的滋润型保湿霜涂抹颜面部、颈部、双手,每天两次涂抹防晒霜(SPF>15),并避免阳光直射。
余波团队新华云健康2016-11-25介绍皮肤细胞增殖比较快,容易受到细胞毒性药物的损伤;另一方面,皮肤细胞也表达和肿瘤细胞类似的表面受体抗原,容易受到靶向制剂的攻击。因此,化疗,包括静脉化疗和口服化疗,最常见的不良反应之一就是皮肤毒性。细胞毒类的抗肿瘤药物,例如:紫杉醇(泰素)、多西他赛(泰素帝)、环磷酰胺、吉西他滨(健泽、泽菲)、多柔比星脂质体(楷莱)、培美曲塞(力比泰)、长春新碱、托泊替康、阿糖胞苷;小分子靶向药物,例如:EGFR受体抑制剂(易瑞沙、特罗凯、伊马替尼、索拉菲尼);单抗类药物,例如:贝伐单抗(安维汀)、西妥昔单抗(爱必妥);等药品都会引起皮肤毒性反应。广义来说,所有癌肿的治疗过程中,都会出现轻重不等的皮肤毒性反应。有时候,皮肤毒性的出现甚至是化疗效果好的标志。但是如果没有正确应对,导致毒性反应加重,可能导致治疗的暂停或永久停药,从而造成治疗效果大打折扣。主要症状1皮疹初始多发于躯干,可向四肢发展。60%-80%的化疗患者会出现不同程度的皮疹。通常治疗后1-3周起病,3-5周症状严重程度达到最高峰。常见两种形式:成块成片的红疹以及脓疱样皮疹。通常不累及皮脂腺。一般不伴感染,一旦破溃可出现感染。▲60%-80%的患者化疗后会出现皮疹2皮肤瘙痒和干燥大概4%-35%的患者会出现这类症状,多数在皮疹出现后数周开始。▲4-35%的化疗患者会出现皮肤干燥瘙痒的症状3手足综合症2-4周后出现,感觉迟钝、触物感痛、红斑、麻木;脚掌、手掌伴水泡,继而角化过度;水泡、脱皮、结痂、溃烂,甚至皮肤坏死。大约20-30%的患者会出现这种症状。▲20-30%患者化疗后2-4周出现手足综合症4脱发及毛发改变总体来说,大约5%-6%的患者会出现毛发类的症状。症状开始时间不定,有的几周就出现,有的数月后出现。▲5-6%会出现毛发症状5指甲改变发病率低一些,大约在6%-12%。发病也晚一些,治疗后2-4个月开始。症状轻微的就是指甲裂开,比较严重的就是甲沟炎。▲10%的患者会出现指甲的改变处理原则尽量不要干扰化疗。提早预防。首先是预防。关键是保湿,至少一天两次全身涂抹保湿霜,可以使用20%尿素霜。使用帽子减少脱发。尽量减少日光下活动,积极使用SPF 15以上的防晒霜。洗澡水尽量凉一些,使用水性的、不含酒精的沐浴产品,沐浴液选用油性的产品。然后,如果症状加重。使用氢化可的松乳膏涂抹头面部,泼尼松龙乳膏涂抹身体。避免使用香水,不要使用含酒精的化妆品或护肤品。可以继续使用水性的化妆品和皮肤清洁用品。鞋子不要过紧,涂抹润肤露要轻一些。穿戴厚的棉质手套、袜子。对于指甲改变,注意保湿的前提下,外用抗菌药物,以及白醋1:1稀释浸泡手指/脚趾15分钟,每周用硝酸银浸泡手指/脚趾。最后,注意每两周检查症状是否加重,及时就医。(参赛稿上海-复旦大学附属肿瘤医院-余波团队提供)本科普文章由“互联网+合理用药实践技能大赛”团队提供,本大赛所有团队均由全国各地方医院的药师与医生组成。免责声明本次互联网+合理用药实践技能大赛发布平台所发布的文字、图片等资料版权归原作者所有;对于已经授权本发布平台使用的文章,如需转载使用,须取得版权所有人同意。如果相关文字、图片等材料牵涉到第三方版权,请与原作者联系及追索,同时也请联系我们(010-88050860),经核实后将在第一时间配合原著作方删除相关内容或资料。
2017-05-13rio2016我们经常在各大网站和书刊上看到这样的标题「XX 食物可以预防癌症」、「YY 饮食方式可以让你远离癌症」、「ZZ 这么做可以活到 100 多岁」。作为医疗工作者,不禁要问:这些传言到底有没有科学依据?美国癌症协会(ACS)、世界癌症研究基金会(WCRF)和美国癌症研究所(AICR)三大部门联合发文,推荐了 5 大癌症预防的生活方式。1保持正常体重BMI<25 kg/m2女性乳腺癌风险降低这条建议并不是三大部门凭空列出的,而是基于近期的多项随机临床试验结果。为了预防乳腺癌,ACS 建议女性每周至少做 150 分钟的中强度锻炼、每天最多喝一标准杯的酒精类饮品、保持身体质量指数(BMI)<25 kg/m2。在一项临床试验(2905 位女性)中,高危乳腺癌发病女性在采纳 ACS 建议后发病风险降低了 44%。妇女健康倡议观察(64000 位女性)研究发现,健康饮食(多吃水果蔬菜、少吃肉食、少喝酒精类饮品)可以显著降低女性的乳腺癌发病风险:BMI<25 kg/m2女性的发病风险降低了 20%、BMI=25~29.9 kg/m2女性的发病风险降低了 30%。你需要注意的是,健康饮食并不能降低肥胖女性的乳腺癌发病风险。听到这些,你也许不会感到意外,因为高 BMI 本身是一个癌症风险因素。体脂过多会引发胰岛素抵抗,胰岛素和生长因子水平升高会促进癌症的发生。肥胖也会促进雌激素的产生,后者又是多种癌症的刺激因子。此外,脂肪还会分泌促进炎症的细胞因子。近期一项荟萃分析(涉及 50 项前瞻性观察性研究)发现,成年人保持正常体重可以预防某些特定类型的癌症,尤其是那些不适用激素替代疗法(HRT)的癌症。例如,成年女性体重每增加 5 Kg,其绝经后乳腺癌发病相对风险就增加 11%、绝经后子宫内膜癌发病风险增加 39%、绝经后卵巢癌发病风险增加 13%。关键问题是,成人的体重会随着年龄增长而增加,这一点防不胜防。所以只能做好健康管理。2增强体育锻炼MET=7.5~15,癌症死亡风险降低多项观察性研究均发现,体育锻炼可以降低乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌的发病风险。一项针对美国和欧洲人群的研究发现,相比缺乏锻炼的人群,锻炼达到最低运动推荐水平——每周代谢当量(MET)为 7.5~15 的人群癌症死亡风险降低 20%。在今年的 ASCO 年会上,加利福尼亚大学的 Abrams 教授指出,锻炼可以改善确诊后癌症患者的治疗预后。近期一项关于乳腺癌和结直肠癌幸存者的荟萃分析研究(50000 例患者)也显示,积极锻炼可以降低幸存者的乳腺癌和结直肠癌的致死率。3多吃蔬菜,少吃肉?吃瘦肉并没有那么糟糕近期一项荟萃分析研究发现,多吃蔬菜水果可以降低人的全因死亡率和心血管死亡率,但与癌症相关死亡率无关。此外,研究还发现瘦肉并没有我们所想的那样糟糕,至少从癌症发病风险角度出发是这样的。欧洲癌症与营养前瞻性调查结果显示,大家最关心的问题是加工肉制品(如肉罐头、香肠)是否会升高癌症发病风险。研究发现,每天多吃 50g 加工肉制品,癌症发病风险会升高 11%。然而,瘦肉却与癌症发病风险无关。可见,相比瘦肉,加工肉制品更应该引起大家注意。4适量饮酒每天饮酒 1 标准杯,再也不能多了重度酗酒(每天饮酒 5 标准杯以上)与 10 种癌症的发病显著相关:口咽癌、食管鳞癌、乳腺癌、喉癌、结直肠癌、肝癌、胃癌、胆囊癌、胰腺癌、肺癌。此外,有研究发现少量饮酒(每天饮酒 1 标准杯)也有可能增高口咽癌、食管鳞状上皮癌和乳腺癌发病风险。然而,近期有研究报道适度饮酒可以预防癌症。此外,不能忽略的事实是:不饮酒与总体死亡率相关,因为不饮酒患者的心血管发病率有升高趋势,所以我们不能一味的鼓吹「戒酒有益健康」。5不乱吃维生素类补品不缺就不要瞎补近期一项随机性临床试验研究了健康人群食用维生素类补品是否可以降低癌症发病风险。然而,该研究带来了发人深省的结果:(1) 叶酸会升高癌症发病风险,特别是前列腺癌和结直肠癌;(2)β- 胡萝卜素可以升高肺癌和胃癌发病风险;(3)硒可以升高非黑素瘤皮肤癌发病风险;(4)维生素 E 可以升高前列腺癌的发病风险。综上所述,肥胖、缺乏锻炼、摄入过量酒精均是癌症发病的风险因素,我们应该重点关注。然而,饮食习惯可能并不是影响癌症发病的风险因素,起码目前的证据是这样。
原创2017-06-10张小田恶性肿瘤患者是营养不良的高危人群,患病率高达 40%~80%。营养不良严重影响肿瘤患者的预后及治疗耐受性,降低肿瘤病人的生活质量。让我们通过这篇文章来学习下不同肿瘤患者术后如何做好营养管理。非消化肿瘤术后普通饮食,少量多餐非消化道肿瘤手术后,由于消化道和消化能力并没有受到很大影响,可以进食软食、普通饮食。少量多餐,正餐之间可以食用高能量、高蛋白的零食。饮食原则是高热量、高蛋白质、高维生素,适量选用富含锌、铁的食物。蛋白质供给量为每天每千克体重 1~2 g,富含优质蛋白质的食物有鱼、瘦肉、牛奶、蛋类、豆类及豆制品。动物蛋白质中鱼类蛋白质最好,植物蛋白质中大豆蛋白质最好。注意补充含维生素 A、维生素 C、铁和锌丰富的食物,如瘦肉、猪肝、鱼类、蛋黄、猪血、胡萝卜、红心红薯、芒果、辣椒、柿子、菜花、青辣椒、橙、葡萄、西红柿、海带、紫菜、木耳、桂圆等。新鲜的蔬菜和水果富含维生素 C,有利于铁的吸收。消化肿瘤术后「三高一低」,食物多样患者饮食搭配要遵循「三高一低」的原则,即高维生素、高蛋白、高热量、低脂肪。食物应多种多样,合理搭配糖、脂肪、蛋白质、矿物质、维生素等各种营养素。1结直肠癌如果患者因化疗出现食欲不振、消化不良的症状,可少量多餐,在总摄入量不减少的前提下,分多次进食。1. 宜多吃具有抗结直肠癌作用的食物,如石菜花、麒麟菜、核桃、薏米、茨菰、芋艿、无花果、菱角、芦笋、胡萝卜等。2. 宜多吃减轻化疗毒性反应的食物,如猕猴桃、无花果、苹果、橘子、绿豆、红豆、黑大豆、薏米、核桃、香菇、丝瓜等。3. 宜多吃具有增强免疫力的食物,如西红柿、蜂蜜、杏仁、胡萝卜、芦笋、刀豆、扁豆、山药、香菇、黑木耳等。4. 宜多吃具有排脓解毒作用的食物,如丝瓜、冬瓜、杏仁、桃仁、荞麦、莼菜、油菜、大头菜、鱼腥草、核桃、荠菜等。2全胃切除后少量多餐,由于全胃切除,每次进餐不宜超过 100 毫升,每日可分 7 ~ 8 次进餐,选择质细软、少渣、少油腻、宜消化的食物。应忌食生、冷、硬、油腻、刺激性食物,如辣椒、芥末等,除了吃谷物外,可以多吃一些精肉、禽类、鱼类、蛋类、乳类及豆类食品等高蛋白食物。食物要注意营养均衡,品种要丰富,包括充足的碳水化合物、蛋白质、维生素等。碳水化合物包括谷类、根茎类食物,如大米、面粉、土豆、白薯等;蛋白质分为植物性蛋白和动物性蛋白,主要分布于豆类和各种肉类中;蔬菜、水果中则维生素含量丰富。肝癌患者不同情况,不同对待肝癌患者,常伴有肝硬化、体重减轻、腹水等症状,对于不同的情况,饮食方面的禁忌也不同。1肝癌肝硬化肝癌患者很多伴有肝硬化。此时肝内的血流通路受阻,大量血液不得不改道,造成流经的食管和胃底的静脉扩张、变粗而突起,医学上叫食管胃底静脉曲张。曲张的静脉管壁较薄,当粗糙的花生米或坚硬带刺的鱼肉等食物经过食管与曲张静脉摩擦时,极易使静脉破裂,从而引起消化道大出血。人体有多种凝血因子是由肝脏合成的,肝癌晚期的患者肝功能低下,凝血功能障碍,自行止血困难,一旦大出血极易引发出血性休克或诱发肝性脑病而死亡。因此,应禁食坚硬、细嚼后仍然会存留小硬渣的食物,蔬菜要切碎煮烂才能吃,进食的时候要细嚼慢咽,必要时选择进食流质或半流质食物。肝癌患者可以多吃胡萝卜、菜花、黄菜花、白菜、无花果、大枣等。同时还应多吃萝卜、南瓜、竹笋、芦笋、苹果、乌梅、猕猴桃等新鲜蔬菜和水果。2体重减轻肝癌患者常有体重减轻、消瘦的现象,患者及家属常认为给予高蛋白饮食可以迅速补充营养、增加体重,但事实上这种方法可能是有危险的。尽管多摄入优质蛋白质,如瘦肉、蛋类、豆类、奶类等在多数情况下对疾病恢复有利,但高蛋白食物在体内会产生大量的氨,严重增加肝脏的负担,尤其是肝脏功能明显受损的中晚期肝癌患者,易引发肝昏迷,所以要严格控制蛋白质摄入量。可以用产氨少的植物性蛋白质如豆浆、豆腐等作为主要蛋白质摄入食物。3腹水腹腔积液是晚期肝癌最常见的并发症之一,伴腹腔积液的患者饮水量一般控制在每日 1000 mL 以下,并选择低盐饮食。「限盐」不仅仅是控制菜肴中添加的盐,含盐调味品(含盐味精、酱油等),任何含钠的食物, 如食用碱或小苏打(碳酸氢钠)都在控制之列,包括面包、饼干 和蛋糕(甜面包中也有很多盐,面食中多含有小苏打),可乐、汽水等碳酸饮料,腌腊制品等。